Лизосомные болезни накопления

Одной из сложнейших и больших групп заболеваний являются обменные нарушения генетического характера. Именно в этой сфере часто происходят диагностические ошибки, особенно в практике врачей-педиатров.

Всего наследственных обменных заболеваний насчитывают около 800, с частотой примерно 1 к 1000 родившихся детей. К этой группе патологий относят и лизосомные болезни накопления (ЛБН), имеющие около 60 разновидностей.

Что такое лизосомные болезни накопления?

К лизосомным болезням накопления относят ряд наследственных заболеваний, как правило, имеющих тяжёлое течение. Их причина — в нарушении работы лизосом.

Лизосомы являются специфическими ферментами, отвечающими за деградацию сложных белковых, углеводных и липидных соединений. Именно лизосомы, входя в состав эндомембранной клеточной системы, расщепляют вещества внутри клеток. Если лизосом в организме человека мало или нет вообще, происходит накопление макровеществ в тканях и органах, что приводит к серьёзному сбою в их работе.

Вещества, не расщеплённые лизосомами, чаще всего накапливаются в центральной нервной системе, вызывая у детей тяжёлые формы умственной отсталости. Это одно из возможных проявлений ЛБН, поражающей и другие системы, органы.

Как наследуются лизосомные болезни накопления?

Почти все ЛБН имеют характер аутосомно-доминантного наследования. Исключение составляют три патологии, наследование при которых происходит сцепленным (половым) образом. Речь идёт:

• о мукополисахаридозе Хантера;
• о болезни Фабри;
• о синдроме Данона.

При этом первые два заболевания являются рецессивными, а синдром Данона относят к доминантным болезням.

Группы ЛБН

Классификация ЛБН выглядит следующим образом. В первую группу включают заболевания по типу мукополисахаридозов, вторую группу составляют липидозы (в том числе, лейкодистрофии и болезнь Гоше). К третьей группе принято относить муколипидозы, в четвёртую группу относят гликопротеинозы, пятую — патологии нейронального течения. Последний, шестой раздел, представлен другими разновидностями ЛБН, в том числе цистинозом, пикнодизостозом и т.д.

Клиническая картина

Есть несколько симптомов и признаков, которые для ЛБН являются постоянными:

• в тканях происходит накопление сложных липидов с церамидом в составе;
• все эти болезни характеризуются дефицитом ферментов, содержащихся в лизосомах;
• уровень фермента одинаково снижается во всех видах тканей и органов.

Учитывая такие проявления, специалисты разработали методику, позволяющую диагностировать эти сложные заболевания. Теперь можно выявить тех, кто является их гетерозиготным носителем, а также определить наличие сфинголиподистрофии ещё во внутриутробном периоде.

Болезнь Гоше

Одной из патологий, относящихся к ЛБН, является болезнь Гоше, описанная французским врачом Филиппом Гоше в конце XIX века. Он обнаружил новое заболевание у молодой женщины 32 лет. У неё наблюдалось выраженное увеличение селезёнки. Клетки органа оказались очень крупными, что побудило врача поставить пациентке диагноз первичной эпителиомы.

В XХ веке медицинские специалисты доказали, что болезнь, впервые описанная Гоше, относится к сложнейшим системным нарушениям, является врождённой и может иметь несколько вариантов течения. Эти варианты могут отличаться друг от друга в зависимости от того, насколько в патологический процесс вовлечена центральная нервная система.

Болезнь Гоще относят к аутосомно-рецессивным патологиям с врождённым дефектом фермента, который является для человека незаменимым. Это бета-глюкоцеребродиаза. При нарушении её стабильности или активности в организме происходит накопление метаболического субстрата или мембранного жира — глюкоцереброзида в клетках Гоше (их называют макрофагами). Макрофаги с избытком мембранного жира (неутилизированных липидов) накапливаются:

• в печени;
• в селезёнке;
• в костном мозге;
• в лёгких;
• в ЦНС;
• в костях.

Таким образом, нарушается деятельность жизненно важных систем организма, поэтому болезнь Гоше относят к мультисистемным прогрессирующим заболеваниям, имеющим хронический характер течения.

Врач Ф. Гоше подробно изучил эту патологию в XIX веке, выявив крупные клетки селезёнки при вскрытии пациентки, однако выявление метаболического нарушения, в основе которого находится дефект бета-глюкоцереброидазы, произошло значительно позднее, в 1965 году, доктором Роско Брейди.

Поскольку врачи недостаточно осведомлены по поводу лизосомных болезней накопления, из диагностика, в том числе и болезни Гоше, часто представляет большие трудности. Если пациент, страдающий такой патологией, не получает правильного лечения, неутилизированные поражённые клетки и вещества накапливаются в организме, и клиническая картина заболевания становится всё сложнее. Таких больных в течение многих лет могут лечить от другой патологии, не различая истинной причины случившегося.

Клиническое течение болезни Гоше может быть разным, поэтому различают три её вида:

• ненейронопатическая (1-й тип). Первый тип — самый распространённый по сравнению с другими;
• инфантильная. Её также называют острой нейронопатической;
• подострая нейронопатическая.

Второй и третий тип заболевания относят к нейронопатическим, потому что в ходе прогрессирования патологии происходит поражение нервной системы.

Ненейронопатическая болезнь Гоше — тяжёлый хронический процесс. Она начинает манифестировать от 1 до 60 лет, а клиническая симптоматика у неё такова:

• увеличение печени и селезёнки;
• сильные костные боли по типу кризов;
• геморрагические явления;
• подвижность суставов нарушена в результате асептического некроза;
• переломы патологического характера;
• задержка в развитии ребёнка;
• астения.

Паренхиматозные органы увеличиваются в размерах (главным образом, это селезёнка и печень), а костная структура подвергается изменениям, в результате чего костная система становится хрупкой и возникают переломы даже при незначительных травмах. Кожные покровы больных часто бывают гиперпигментированы: следует обращать внимание на коленные, локтевые сгибы и суставы.

Увеличение селезёнки — один из главных признаков болезни Гоше, который можно выявить на ранних её этапах. При прощупывании характерна чрезмерная плотность органа. Что касается увеличения печени, оно выражено гораздо меньше и развивается на поздних этапах заболевания. Если больному удаляют селезёнку, печень может увеличиться после её удаления. Когда болезнь прогрессирует, это также чревато развитием портальной гипертензии.

Почти все больные предъявляют жалобы на постоянные костные боли. Поражение костей, кроме их переломов, может выражаться:

• в деформации головки кости бедра;
• в том, что конечности становятся короче;
• в нарушениях походки.

Под костными кризами понимают состояние, когда боли в костях становятся мучительными. Область суставов гиперемирована, болезненна при прощупывании, а амплитуда движений резко снижена. Пациентов знобит, лихорадит, они полностью теряют трудоспособность. Пик криза характеризуется высоким уровнем лейкоцитов в крови и повышенной СОЭ. Кризы продолжаются от нескольких часов и суток до двух недель, имея спонтанное развитие.

Основные причины костных кризов при первом типе болезни Гоше - перенесённая инфекция вирусной природы и инфаркт трубчатых костей. Чаще всего в процесс вовлекаются бедренная кость, а также большеберцовые и плечевые кости. Иногда костный криз развивается и в том случае, если признаки остеонекроза клинически отсутствуют. В целом, симптоматика напоминает остеомиелит. Тяжёлые случаи характеризуются деформацией и разрушением позвонков. Впоследствии это чревато компрессионными переломами и появлением горба.

Болезнь Гоше второго типа проявляет себя в первые месяцы жизни маленьких детей. Наблюдаются симптомы, указывающие на то, что у ребёнка поражены нервная система и внутренние органы. Ранний период болезни характеризуется:

• гипотонией мышц;
• задержкой психического и физического развития.

Когда заболевание начинает прогрессировать, появляются спазмы с типичной шейной ретракцией, патологии глазодвигательных мышц (косоглазие), нарушения глотания в виде дисфагии. В результате бульбарных нарушений могут происходить аспирации, которые приводят к летальному исходу по причине остановки дыхания, пневмоний и поражений дыхательного центра, расположенного в головном мозге.

Для поздних проявлений патологии типичны тонические и клонические судороги приступообразного характера. Они плохо поддаются воздействию противосудорожных препаратов. В целом, речь идёт об одном из тяжелейших типов болезни Гоше с высокой степенью летальности: многие дети умирают в первые два года жизни.

Для третьего типа болезни Гоше, кроме поражений печени и селезёнки, типичными симптомами является целый спектр неврологических нарушений. Время их появления — 6-15 лет и позднее. Один из основных симптомов -мышечный парез той области, которую иннервирует глазодвигательный нерв. В течение долгого времени этот симптом может оставаться единственным в области неврологии. Далее наблюдается появление миоклоний и судорог. По мере прогрессирования болезни возникает ещё ряд типичных симптомов в виде:

• гримас на лице;
• дисфагии;
• спазма гортани;
• интеллектуальных нарушений. Они могут быть незначительными либо проявляться в тяжёлых формах слабоумия.

При возникновении мозжечковых нарушений больные демонстрируют расстройства как в сфере устной, так и письменной речи, а также изменения в поведении. Этот вид болезни отличается медленным прогрессированием, а смерть больного наступает, если сильно поражены печень или лёгкие.

Обычно такие пациенты живут от 12 до 17 лет, но известны случаи продолжительности жизни до 40-летнего возраста.

Методы лечения лизосомных болезней накопления

Ещё недавно считалось, что лечение ЛБН может носить исключительно симптоматический или паллиативный характер. Однако на современном этапе наблюдается кардинальное изменение ситуации. Есть несколько эффективных терапевтических подходов, позволяющих успешно лечить болезнь Гоше и другие болезни лизосомного накопления, облегчая состояние пациентов и продлевая им жизнь.

Среди современных методов ЛБН лечения различают:

• ферментозаместительную терапию. При этом ограничивают синтез субстратов;
• шаперонотерапию;
• трансплантацию стволовых клеток.

Генная терапия находится в стадии разработки, а сейчас медики используют, преимущественно, ферментнозаместительный вид лечения. Генная инженерия развивается очень быстро, позволяя создавать эффективные лекарственные препараты, под действием которых происходит улучшение работы органов и их систем. Есть лекарства, проходящие лабораторные испытания. Вероятно, они поступят на фармакологический рынок в ближайшее время.

Шаперонотерапия является одним из экспериментальных методов лечения. Сейчас специалисты накапливают клинический материал. Суть шаперонотерапии заключается в том, что исходя из свойств, которыми обладает ряд соединений (и малые молекулы с том числе) можно стабилизировать работу ферментов, имеющих дефекты по причине генных мутаций. Синтез малых молекул осуществляется специалистами в области органической химии. Также для их получения используют и соединения, имеющие природное происхождение.

Что касается пересадки стволовых клеток, она действенна при некоторых ЛБН, но условием для неё является то, что заболевание должно быть диагностировано не позже двух лет. Далее развиваются необратимые процессы в головном мозге, в результате чего такой вид терапии становится уже неэффективным.

Меры профилактики ЛБН

Успехи, которых достигли медики в лечении ЛБН, очевидны, однако терапия помогает не во всех случаях. Именно поэтому важны профилактические меры, позволяющие предупредить случаи этих патологий.

Уже говорилось о том, что большая часть ЛБН имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Если в семье уже есть пациент, страдающий одной из форм лизосомных болезней накопления, велика вероятность повторного случая при рождении ещё одного ребёнка. Для того, чтобы выявить патологию как можно раньше, следует прибегать к методам пренатальной диагностики. Как правило, с этой целью используют:

• амниотическую жидкость;
• биоптаты хориона;
• диагностику на уровне ДНК.

Если медицинское учреждение имеет в своём распоряжении биохимические методы исследования и соответствующую аппаратуру, новорождённые дети могут быть вовремя обследованы на предмет выявления опасных и тяжёлых патологий. Важен и кадровый вопрос, решение которого позволит обзавестись высококвалифицированными специалистами, регулярно проводящими скрининговые обследования среди новорождённых с целью ранней и точной диагностики ЛБН и других наследственных заболеваний.